De hoofdstad van de Dominicaanse Republiek
Nadat een orkaan in 1502 de meeste houten gebouwen van Santo Domingo had verwoest, begon de toenmalige gouverneur, Nicolás de Ovando, met de wederopbouw aan de overkant van het eiland. Hij ontwierp het nieuw gestichte Santo Domingo volgens de ideale stedenbouwkundige principes van de Renaissance, met straten die loodrecht op elkaar stonden en een centraal plein. Dit type stadsindeling was de eerste in zijn soort in Amerika.
Santo Domingo werd in 1504 verheven tot een bisdom en vijf jaar later werd het de hoofdstad van het nieuw opgerichte onderkoninkrijk Nieuw-Spanje. Als politiek, economisch en intellectueel centrum kende Santo Domingo de daaropvolgende 30 jaar een ongekende groei. Veel van de gebouwen die er vandaag de dag nog staan, dateren uit de 16e eeuw. Hiertoe behoren het ziekenhuis met de kathedraal – het Alcázar de Colón – en de oudste kerk van Amerika, waarvan nu slechts een ruïne over is.
In 1538 werd, bij decreet van paus Paulus III, de eerste universiteit van Amerika opgericht in het gebouw dat nu het Dominicanenklooster huisvest. Veel gebouwen uit die tijd, evenals het grootste deel van het stadscentrum, werden in 1930 getroffen door een verwoestende orkaan. De eerste restauratiepogingen begonnen kort na 1967. Voorbeelden hiervan zijn de restauratie van het Alcázar (het paleis van de onderkoning) en het Casa de Cordón.
Het historische stadscentrum is het Plaza Maria de Toledo, met een groot bronzen Columbus-monument. De twee belangrijkste winkelstraten, Calle El Conde en Calle Arzobispo Meriño, kruisen elkaar hier. De gehele zuidkant wordt ingenomen door de gedrongen kathedraal van Santa Maria de Menor.
